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2022年2月10日，美国食品与药品管理局（简称FDA）肿瘤药物咨询委员会（Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC）以14∶1的投票结果反对了信达生物（Innovent）和礼来制药（Eli Lilly）合作的国产PD-1抗肿瘤药物——信迪利单抗（sintilimab）依据中国临床数据在美国的上市。同时，ODAC还建议了两公司需要进行额外的临床试验，以便适用于美国患者。这一标志性的、压倒性的投票结果，将首款中国出海的PD-1药物阻挡在美国市场之外。
2021年12月，在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）上，FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur博士指出，目前超过2000个免疫检查点阻断剂的临床试验正在进行中，其中许多试验是在中国进行的。此外，他在2月4日发表在《柳叶刀肿瘤学》杂志上的一篇文章中写道，“至少有25份来自中国的类似药物正处于临床开发、FDA申报或正处于在FDA审批阶段。”面对如此大量同类药物数量的高速增长，Pazdur博士表现出了他的担心和惊讶。
一
悄然发生的变化
Pazdur博士在会上表示, 在过去的两三年里，美国正在经历着巨大的社会变革。药监部门明确听到了各类患者群体的声音，那就是在临床研究群体中想要看到和自己一样的面孔。他说，这对建立公众对临床试验和被试验药物的信心很重要。
近年来美中两国科学研究成果上的竞争以及双方紧张的关系都不得不使我们注意到了两国之间的变化。那么，具体有哪些变化呢？为什么有这些变化？
首先，全球产业链重构这种战略性变化影响到了中国新药在美国审批的立场，两国科技的竞争以及在两国政治关系变化的背景下，中国低价新药的获批可能会对美国多家大药厂产生极大的冲击，在商业上对其有较大的利益损害；其次，临床试验群体的种族多样化需要适用于美国患者。在新冠疫情爆发的背景下，仍有约三分之一的美国民众拒绝疫苗注射。若美国FDA想要恢复该机构在美国公众心中的威信，需要拿出有说服力的临床试验结果。如果临床试验仅在中国完成，按照Pazdur博士的说法，“是审批监管政策的倒退”。最后，从临床设计的角度出发，使用无进展生存期（PFS）来替代总体生存率（OS）作为这最终的审评标准，对Me-Too药是不适合的。此次会议中FDA态度的转变有助于国内抗肿瘤药研发企业对未来创新药的临床开发策略作出进一步的思考和调整。
二
FDA态度反转原因解读
2019年4月，Pazdur在美国癌症研究协会（AACR）会议上，有中国药企高管参加的一次小组会议上对中国药品申请明确表示，“免疫疗法在美国非常昂贵，因此，将一种更廉价的疗法推向市场的可能性更大”。事实上，礼来与信达正是以更低的治疗成本为核心，带领团队进行了的后续临床试验。三年后，面对首次出海的信达PD-1药物，Pazdur却表示出了截然不同的态度，一改先前欢迎此类药物的立场。美国FDA在此次ODAC会议上明确指出，美国对仅依据在中国或主要在中国获得的临床试验数据是不会照单全收的。
很多药品的临床审批的标准存在着不确定性，因此在审查阶段，其监管部门，如FDA，在监管方面有很大的灵活度来决定是否批准这一款药物。然而，通过信达PD-1药物被拒这一事件，美国FDA明确对中国的Me-Too药物表达了其将向弹性更少的地带转变。以下几个方面可以解读FDA在此次会议中表现出其更明确、更严厉的立场。
目前，所有信迪利单抗的试验数据均来自中国患者，FDA认为现有的临床试验未能提供该药在美国不同种群上的药代动力学（PK）数据，这需要开展进一步的评估。虽然其群体药代动力学（PopPK）分析比较了中国（475例）和美国（39例）患者的PK特征，然而，FDA ODAC认为患者数量太少, 不能假设这种药物对于美国人口会产生与在中国相同的效果。
先前的肺癌治疗医疗实践使用化疗药作为对比药。但Keytruda获批后，免疫治疗成为标准疗法，化疗就都成了辅助疗法。因此，临床试验用化疗药作为对比就不再是合适的设计了。
现时美国医疗实践要求信达临床试验启动时用PD-1 抑制剂，如Keytruda与铂类化疗联合用于一线治疗。 鉴于FDA批准PD-1抑制剂带来实质性益处，如果信达试验是在美国进行，研究人员不会再将患者纳入单纯化疗控制组。
波士顿马萨诸塞州总医院的委员会成员 Ibiayi Dagogo-Jack 医学博士表示：“精心设计的多区域临床试验的价值，以及进行更多样化临床试验的重要性是我投票的核心。”FDA认为，基于美国本土外的临床数据的新药申请仅可以在满足以下情况下获得批准：
·适用于美国人口和临床实践的外国数据；
·由具有公认能力的研究者进行的研究；
·FDA可以通过现场检查或其他适当方法验证临床数据的可靠性。
只有在有确定的未满足临床需求、罕见病（MRCT难以开展）、全创新药等3种情况下，才可以用单一国家数据申报。就信迪利单抗而言，不符合申报要求。
阿瓦斯汀（Avastin）是一款治疗转移性乳腺癌的药物，其治疗显示出对PFS的巨大益处，但进一步的研究显示它对总生存期无益。FDA 肿瘤学部的医学博士 Harpreet Singh指出，所有先前批准的转移性非小细胞肺癌一线免疫治疗方案都是基于具有统计学意义的总生存期改善。
Pazdur表示，选择 PFS或者OS取决于药品开发所处于的阶段，早期PFS是非常常见，而且合适的。因为使用OS需要花费大量的时间。目前，随着处于开发阶段的PD-1药物数量的增长，病人有了更好的选择，FDA认为现在应对信迪利单抗有着更新的要求，需要将OS设为试验终点。
Pazdur指出信达的知情者同意书中没有更新和反映不断变化的医疗实践标准。他说：PD-1 抑制剂在信达国内临床试验开始时可能无法在商业上买到，但他认为，当一个病人的治疗的标准发生重大变化后，就不能以原有试验方案随便将病人随机分组了。因为有一种已知的治疗方法可以改善一年多的中位生存期，而患者却没有得到它。
在双盲实验进行中，什么时候停止随机分组，什么时候改变临床试验设计，什么时候采用标准治疗，特别是国际标准还是当地标准，这不仅将对今后的临床试验设计产生重大影响，也会带来伦理上巨大的挑战。
信迪利单抗原来的设计方案是化疗与化疗+ PD-1对比试验，而不是与当前美国的同类药物标准治疗头对头相比较。因此，以后中国很多Me-too药物的审评路径会变成头对头的设计。这是FDA审评立场的一个重大的变化。
如果是孤儿药，FDA将会有更弹性的审评标准。
三
礼来将该药物提交美方
审批的决定也引发了争议
与监管部门的密切沟通对药企来说是至关重要的。FDA Singh博士说，“如果信达在递交IND时咨询了 FDA，建议将 sintilimab 与批准的检查点抑制剂进行正式的头对头比较作为初始策略。”
先前信达表示已经多次与FDA进行了沟通，但是公司并没有及时捕捉到FDA的立场转变。
科学在进步，监管机构转变立场是很常见的。
四
FDA关于由市场来决定
药品数量多少的立场在改变吗?
作为唯一持不同意见的专家组成员，南加州大学医学副教授豪尔赫·涅瓦表示没有证据表明信达的数据不可靠，而且判断市场上的某种药物是否太多也不是医学专家们的工作。“我认为，让更多的药物竞争用于同样的患者，这对公平性的影响应该高于其对临床试验注册所需的多样性的影响，我认为这很重要。”涅瓦补充道，“这不是一个未知的药物类别”， “它在亚洲人群中进行的事实并没有降低其适用性，因为我们知道PD-1类药物的反应率、药代动力学和其他特征将非常相似。”
先前，法规监管的理论是FDA不考虑价格问题，药品数量的多少由市场来决定。这个标准看来正在改了，现在FDA也涉及到药物是否被市场接受的管理范围了，更重要的是，需要将问题放到是否符合全球战略供应链来思考了。
结语
创新药品的国际化开发是全球医药工业的共同方向，这就需要技术实力、财务实力与安于寂寞。作为中国创新药国际化试水的先行者，信达PD-1此次的“探路”引发了社会舆论。热议与探讨的同时，也为各大药企带来了一个深度思考的机会。我们相信，此次信达美国的申报试水所传递的信息，将会为今后中国药物走向世界产生极其深远的影响。
