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编者按：近日，一篇由凯发k8天生赢家一触即发医药CEO杜新博士独立撰写的学术性论文《细胞和基因治疗（CGT）产品生产变更的实施和监管》在知名核心期刊《中国医药导刊》上获得发表。该论文是杜新博士结合在美国FDA多年的生物药和CMC审评经验，通过对近年FDA出台的CGT产品监管指南进行梳理和总结，针对CGT产品的特性，为生产制造过程中的可能发生的变更提供研究设计和监管沟通等关键环节的考量，为CGT产品顺利进行临床试验和实现商业化提供指导。
以下内容转载自《中国医药导刊》2023年第25卷第9期
细胞和基因治疗( CGT) 产品生产变更的实施和监管
[摘要］ 近年来，新兴的医疗药物产品细胞和基因治疗( cellular and gene therapy，CGT) 产品相关科学理论、技术手段、临床医疗实践发展蓬勃。由于 CGT 产品本身的特殊性、生产制造上的独特性和复杂性，以及生产技术的不断革新和优化，CGT 产品在生产制造上的成功变更往往是 CGT 产品在临床和上市商业化成功的重要保障。生产制造中的变更是产品生产中的关键环节，能否可行、适时实施、被合理适度监管，正在成为目前 CGT 产品公司和监管部门关注的重点。为促进我国 CGT 产品的研发和上市商业化产业与国际接轨，增强和巩固该产业在全球的竞争优势，本研究基于美国食品药品管理局( FDA) 2023 年 7 月最新出台的“人体 CGT 产品的生产变更和可比性”指南，结合国际上对生物医药产品生产变更的监管政策，在梳理当前 CGT 产品发展现状、阐述 CGT 产品特征的基础上，探讨 CGT 产品在临床试验期间和上市后进行生产制造的变更，以及对生产变更进行可比性研究的实施策略和符合监管要求的实施方案，并指出 FDA 指南的独特之处: ①该指南专门针对 CGT 产品的生产变更和可比性研究; ②考虑到 CGT 产品性质的特殊性、结构的复杂性、生产工艺的新颖性以及分析方法的多样性，该指南提出了全面且详细的建议和要求; ③该指南是少有的既能针对上市产品、又能针对临床产品的生产变更和可比性研究的指南; ④ 该指南追求生产变更管理细致化、建议和要求规范化。该指南不仅对 CGT 产品研发者和生产企业具有指导作用，而且对监管部门也有积极的借鉴意义。
[关键词］ CGT 产品; 生产变更; 变更管理; 可比性研究;
近年来，随着细胞和基因治疗( cellular and gene therapy， ，CGT) 产品相关科学理论、技术手段、临床医疗实践的不断进展，以及监管政策的逐渐完善，CGT产品的临床研发获得蓬勃、快速发展。我国国家药品监督管理局( NMPA) 、美国食品药品管理局 ( FDA) 和欧洲药品管理局(EMA) 不断批准 CGT 产品，数百个 CGT 产品正在全球进行临床试验，数十个 CGT 产品已进入全球上市商业化。与此同时，由于 CGT 产品本身的特殊性、生产制造上的独特性和复杂性，以及生产技术的不断革新和优化，CGT 产品在生产制造上的成功变更往往是 CGT 产品在临床和上市商业化成功的重要保障。生产制造中的变更是产品生产中的关键环节，能否可行、适时实施、被合理适度监管，正在成为目前 CGT 产品公司和监管部门关注的重点。
鉴于此，本研究基于美国 FDA 2023 年 7 月最新出台的“人体 CGT 产品的生产变更和可比性”指南， 结合国际上对生物医药产品生产变更的监管政策，在 梳理当前 CGT 产品发展现状、阐述 CGT 产品特征的基础上，探讨 CGT 产品在临床试验期间和上市后进行生产制造的变更，以及对生产变更进行可比性研究 的实施策略和符合监管要求的实施方案，并提出借鉴 之处，以期为我国 CGT 产品的研发和上市商业化提供借鉴，促进我国 CGT 医药产业与国际接轨，增强和巩固该产业在全球的竞争优势。
1 CGT 产品发展现状
作为新兴的医疗药物产品，CGT 产品的发展历史并不悠久。2000 年，CGT 产品发展迅猛，逐渐从实验室走向临床试验，各国药监部门也不断批准上市CGT 产品。以基因治疗产品为例，自 2003 年 10 月， 我国NMPA 批准了世界上第1 个基因治疗产品，Gen- dicine，主要用于治疗头颈部鳞状细胞癌; 2012 年，欧盟 EMA 批准了又一个基因治疗产品，Glybera，主要用于治疗遗传性蛋白脂肪酶缺乏症( lipoprotein lipose deficiency，LPLD) ，一种极其罕见的遗传性疾病。在细胞治疗产品方面，2017 年，美国 FDA 批准了 2 个 Car-T 产品: ①Kymria，用于经过两次或多次全身治疗后复发或难治性滤泡性淋巴瘤的成年患者; ②Yes- carta，用于治疗一线化学免疫疗法难治或一线化学免疫疗法 12 个月内复发的大 B 细胞淋巴瘤成人患者。随后，批准上市的细胞类产品不断涌现。CGT 产品的不断上市是建立在丰富的临床试验项目基础之上的。据统计，目前已有上千个 CGT 产品正在进行临床试验。其中，我国与美国 CGT 产品的临床试验数目非常接近。
2 CGT 产品特性
CGT 产品不同于传统小分子或生物大分子药物，产品的设计和制备工艺可能涉及细胞的采集、体 外培养扩增、分离纯化、活化，或载体选择、基因修饰、基因编辑等复杂操作，且常随着相关研究理论和技术 的发展而进行迭代和更新。欧盟将 CGT 产品归类为先进治疗药品( advanced therapy medicinal products， ATMPs) 。CGT 产品因其独特的特性，与其他蛋白质、抗体和疫苗等生物医药产品存在显著区别。CGT 产品特性主要表现在以下方面。
2. 1 活体产品
CGT 产品中，以人体细胞为主体的 Car-T 产品、以细菌为主体的细菌产品、以病毒为主体的病毒产品 均属于活体产品。保证产品的活力和活体率是确保CGT 产品的功效、质量和安全性的关键。
2. 2 体内持续时间长
相对于小分子或者抗体类大分子，CGT 产品在人体内可以持续较长的时间。细胞类产品如干细胞在人体内可能会增殖、分化或转移; 基因类产品在体内持续时间会更长，因此美国 FDA 明确要求基因类产品在患者使用后，需持续追踪 15 年。
2. 3 产品的多样性与复杂性
CGT 产品具有丰富的多样性。细胞类产品包括人体细胞和细菌细胞; 人体细胞又可分为自体细胞和异体细胞; 根据人体细胞的表型又可以分为干细胞类、非干细胞类( 如 T-细胞) 和多细胞类。基因治疗类产品也是种类众多，根据遗传物质可分为 DNA 类和 ＲNA 类; 根据基因传递方式可分为病毒类和非病毒类; ＲNA 类产品根据作用机理也可分成几类不同的 ＲNA 产品。细分之下，CGT 产品可以分成数十种不同的产品。
与小分子的化学药物及大分子的抗体药物相比， CGT 产品不仅分子量极为巨大，其结构和成分 也十分复杂。
2. 4 药物传递方式
与小分子化学药品的简单传递方式( 如口服) 不一样，绝大多数 CGT 产品需要器械进行药物递送，某些情况下可能还需要手术才能把药物输送到目标部位。因此，这些辅助器械可能成为 CGT 产品的一个组成部分。
综上，由于 CGT 产品上述特性，CGT 产品在研发、生产、测试、贮存、运输和使用等各方面均与其他类型的药物产品存在较大差别，进而在 CGT 药物临床试验期间和 CGT 产品上市的法规监管和要求上也存在很大不同。
3 生产变更及生产变更的管理
生产变更是指在药品生产过程中，对药品生产的 过程或条件进行的更改。生产变更可能发生在药品 生产过程中的各个方面，包括生产工艺、原料和辅料 的使用、测试方法和测试标准、生产场地和设备、生产 规模、产品包装等。生产变更的原因也是多种多样， 包括生产工艺和测试方法的优化、新技术和新设备的 引进、原料辅料的更新、产品需求数量或规格的变化 等。因此，生产变更是药品生产过程中不可避免的重 要环节。
生产变更在药物研发的药物临床试验期间会发生，在药物产品上市以后也会继续发生，贯穿于药物产品从研发到退市的整个药品全生命周期中。生产变更的有效实施和管理与药物产品的成功与否密切相关。
针对上市药品生产变更的监管，我国 NMPA、美国 FDA、欧盟 EMA 等全球各国正在建立更为完善的监管体系以及不断更新的指南。2021 年 6 月、2021 年 12 月、2022 年 10 月美国 FDA 分别出台 3 个关于上市后生产变更的指南［1-3］; 欧盟 EMA 制定上市后生产变更的指南［4］; 2021 年，我国 NMPA 出台《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则( 试行) 》指南［5］。这些指南为上市后药物生产变更提供了非常实用的指导原则。
然而，相对于上市后生产变更的监管和指南，上 市前临床试验研发期间生产变更的监管和指南比较 薄弱，除了我国 NMPA 出台《临床试验期间生物制品药学变更和研究技术指导原则》［6］的征求意见外，美 国 FDA 和欧盟 EMA 目前均未发布相关指南。因此， 上市前药物临床研发期间生产变更的监管和指南亟 待加强。
4 美国 FDA 指南制定背景
2023 年 7 月，美国 FDA 最新出台“人体细胞和基因治疗产品的生产变更和可比性”指南( Manufac- turing Changes and Comparability for Human Cellular and Gene Therapy Products) ［7］ ( 以下简称“FDA 指 南”) 。尽管FDA 指南现在只是草案，仅供征求意见，但该 FDA 指南却提供了美国 FDA 关于 CGT 产品当前的某些发展思路: ①基于全生命周期方法的 CGT 产品生产变更的管理和报告; ②可比性研究，以评估生产变更对产品质量的影响。
CGT 产品的生产和控制( CMC) 通常会受到各种因素的影响，包括对产品质量属性的了解有限、生产经验有限、产品数量有限、起始原料有限且可变、生产工艺复杂和产品保质期有限等。与其他生物制品相比，CGT产品的这些特性可能使生产变更的管理更具挑战性。
尽管美国 FDA 在生产变更的管理方面出台了较多指南，例如 1996 年 4 月出台的“人类生物产品( 包括治疗性生物技术衍生产品) 可比性的建议”指南［8］，包含适用于生物产品的一般性建议，但并未涉及对 CGT 产品进行可比性研究; 2005 年 6 月出台的“Q5E 生产工艺发生变化的生物技术/ 生物产品的可比性 ”的指导文件，包含了对生物产品的可比性研究可能有用的原则［9］，然而，这些指南范围仅限于某些可高度纯化的蛋白质和多肽，与 CGT 产品相比，这些产品通常结构不那么复杂，表征研究充分，因此这些 指南对 CGT 产品并不实用。
美国 FDA 有关生物制品生产变更管理和风险管理的其他指导文件，包括 ICH Q9［10］、ICH Q10［11］、 2021 年 6 月出台的“某些生物制品上市后化学、制造和控制的变更”指南。这些指南一般都未涉及 CGT 产品的具体问题。因此，考虑到 CGT 产品的特殊性及 CGT 产品最近蓬勃发展对监管指南的需求，FDA出台的专门针对 CGT 产品生产变更的指南，对 CGT 产品的研发和上市后管理均有积极意义。
与美国FDA 关于生产变更的其他指南相比，FDA 指南还有一个独特性，即对临床试验期间和上市后药物的生产变更同时提供指导。FDA 要求对上市后CGT 产品，必须评估每项生产变更对产品、生产工艺、质量控制、设备、设施、负责人员、标签的影响，只有通过适当验证和/或其他临床和/或非临床试验研究证明，每项生产变更不会对产品质量产生不利影响，然后才能销售使用该变更生产的产品。对于临床试验期间的CGT 产品，必须提供充分的化学、生产和控制信息，以确保产品的安全性、特性、质量、纯度和强度( 包括效价) ; 某些没有足够可比性数据支持的生产变更可能导致临床暂停。
5 美国FDA 指南制定要点
概括而言，FDA 指南，主要包括3 个大要点和2个小要点。3 个大要点包括生产变更管理的考量、生产变更的监管以及生产变更可比性的评估和报告; 2个小要点包括组织工程医疗产品( tissue-engineeredmedical products，TEMP) 的特别注意事项和与FDA关于CGT 产品生产变更的沟通交流。
5. 1 生产变更管理的考量
美国FDA 认为，有效的质量体系，包括完善的生产变更管理体系，可在整个产品生命周期内保持药品质量的一致性。因为CGT 产品的独特性和其生产工艺的复杂性，能否建立完善、有效的生产变更管理体系对于CGT 产品的研发和成功上市尤为重要。基于此，FDA 从风险管理、稳定性与给药装置兼容性、非临床研究、临床研究4 个方面对建立生产变更管理体系提出建议。
5. 1. 1 风险管理
风险管理是生产变更管理的重要组成部分，采用系统的质量风险管理方法来识别、评估、分析和降低潜在风险是生产变更的先决条件。进行生产变更之前，确定关键质量属性( CQA) 的可接受范围和关键工艺参数( CPP) 的操作范围有助于对变更进行风险评估。
在评估生产变更的风险时，应考虑产品和工艺知识、方法的鉴定/验证以及临床开发阶段等因素。美国FDA 建议CGT 产品应确保产品开发速度与临床开发阶段保持一致，并建议在进行用于支持上市申报的关键临床试验之前，尽可能把所有希望做的生产变更都做完，最好不要在提交上市申报之前再进行变更，因为在已经验证的工艺上再进行变更，可能会出现已有的工艺验证结果不能代表或者支持变更后的商业工艺，这样就有可能还需要额外的生产工艺验证。
虽然美国FDA 的这个建议很合理，但在实际操作中却很难做到。不少CGT 产品往往在完成临床试验Ⅱ期时显示出较好的临床效果，没有进行临床试验III 期就申报上市并获得批准，所以临床开发速度远快于产品开发速度。因此，如何协调临床开发速度与产品开发速度，掌握好生产变更在产品药理研发过程中的节奏和频率，对CGT 产品的研发至关重要。
如果必须在提交上市申报之前的研发后期或获得许可后进行大量的或重要的生产变更，则应仔细评估产品质量风险。在这种情况下，应进行全面的可比性研究，如果现有的验证研究不能代表预期的商业工艺，则可能需要额外的工艺性能验证研究。美国FDA 还要求，即使在没有发生生产变更的情况下，也要至少每年一次对产品进行评估，以此决定是否需要对产品的规格和生产工艺进行修改，确保产品质量。
整个产品开发过程中的数据趋势分析有助于验证生产变更是否会导致生产一致性随时间推移而发生变化。
5. 1. 2 稳定性与给药装置兼容性
CGT 产品通常对储存和处理条件敏感，在涉及工艺过程、中间体储存、容器封闭系统、配方、产品浓度、产品运输、包装材料等各方面的生产变更，都可能影响产品质量和稳定性。发生上述类型的生产变更时，应彻底评估对产品稳定性的影响。在产品稳定性评估时，应评估中间体、原料药和成品药; 应设立合理的验收标准，这些标准可能不同于产品放行的验收标准; 要着重评估稳定性指示质量属性。产品保质期应由长期稳定性实验的真实数据来确认。
因为CGT 产品一般都需要给药装置，所以产品与给药装置的兼容性也很重要。为此，美国FDA 要求，在实施影响产品稳定性的生产变更时，也需要对产品给药装置的兼容性进行评估和研究，以确保产品质量和使用不受影响。
5. 1. 3 非临床研究
无论是在临床试验研究期间，还是上市以后的产品，如果仅靠分析研究不能确定生产变更对产品质量的影响之时，非临床试验研究可用来证明变更后的可比性。但 FDA 指南并未说明非临床试验做完之后，临床试验期间、上市以后的产品中所获取的非临床试验结果应该如何上报FDA，这方面需要和FDA 进行沟通。
5. 1. 4 临床研究
美国 FDA 在指南中指出，当通过分析方法，非临床试验和药代动力学/ 药效学( PK / PD) 参数的研究仍不能确定变更前后的可比性时，应联系 FDA 讨论对变更后产品是否需要进行新的临床试验。FDA 还专门在这个指南里分别对在临床试验期间的产品和上市后的产品是否需要进行临床试验和如何进行临床试验提供了非常好的建议。
对于临床试验期间的产品，如果可比性不能确定，则可能需要开展新的临床研究，或在正在进行的临床研究中纳入额外的保障措施和安全性评价，包括考虑扩大特别关注的不良事件的范围、错开受试者的入组时间、修改研究停止规则、进行额外的剂量探索研究等。FDA 还指出，如果希望汇集接受变更后产品治疗的受试者和接受变更前产品治疗的受试者的临床数据，应证明变更前后产品具有可比性，并证明临床研究设计适合汇集数据。
对于上市产品，如果分析和/ 或非临床可比性研究，不能证明生产变更对产品质量没有不利影响， FDA 将不能批准生产变更。在这种情况下，应与FDA 讨论替代方。FDA 将根据具体情况进行评估， 如考虑根据对生产变更后产品进行新的新药临床试验申请( IND) 临床研究，以获得其安全性和有效性的证据。
如果生产变更造成上市产品需要进行新的 IND临床试验，需要考虑这种变更的必要性，因为新的临床试验可能需要花费很长的时间和很多的精力。
5. 2 生产变更的监管报告
不论临床试验期间还是产品上市以后，重要的生产变更都需要上报 FDA，以 IND 修 订 ( IND amendment) 或者上市产品补充申报( BLA supple- ment) 的方式。FDA 指南中对生产变更的申报提出了具体要求。
因为 CGT 产品的独特性，有些生产变更可能会从根本上改变产品特性，从而形成新的产品。为此，FDA 指南首次明确指出这些生产变更需要以新产品的方式申报新的 IND。这一点对 CGT 产品的研发会有很大的实用和指导价值。①改变细胞产品的细胞 起始物料( 如异体供体与自体供体; 脂肪来源细胞与脐带来源细胞) ; ②细胞产品中细胞类型的改变( 如CD4 + 和 CD8 + T 细胞的混合物，而非单纯的CD4 + T细胞) ; ③改变 TEMP 中最终构建物的支架或基质成分( 如改变化学或物理特性) ，导致产品特性发生重大改变; ④改变病毒载体的外壳或包膜，从而改变用于体内基因治疗的病毒载体的趋向性或血清型; ⑤改变转基因序列或增加转基因( 如改变嵌合抗原受体的细胞内信号结构域) ; ⑥改变病毒载体的表达控制元件( 如从组织特异性启动子变为普遍启动子) ; ⑦ 改变基因组编辑产品的靶基因，包括增加靶基因。
在临床试验期间，生产变更可以通过 IND 修订申报和年度报告来通知 FDA，如果生产变更可能影响产品质量，在临床研究中使用变更后的产品之前提交，FDA 将审查并可能提出意见。但是，FDA 指南中并未说明哪些变更要用 IND 修订申报，哪些变更要用年度报告，需要申报人根据经验来掌握。
临床试验期间，生产变更或生产变更的申报不当可能导致临床暂缓( clinical hold) 。举例而言，① 生产变更可能对安全性产生不利影响，并且未在 IND中提交证据证明变更后的产品具有可接受的安全性;
②II 期或 III 期临床试验研究的计划或方案在设计上存在明显缺陷，无法达到既定目标; ③受试者将面临不合理的重大疾病风险或伤害风险; ④临床研究中涉及的重大疾病或伤害风险不合理等。
对于上市产品生产变更的申报，FDA 在其他指南中有完善的管理方法。该 FDA 指南建议，为便于管理产品上市后的生产变更，可以先提交一份或者多份可比性方案，待 FDA 批准可比性方案后，如果变更实施即可按照被批准方案要求完成，变更的申报类别就可以按在可比性方案申报中确认的申报类别来确认。
5. 3 生产变更可比性的评估和报告
FDA 指南着重阐述了生产变更的可比性评估和报告。FDA 从风险评估、分析可比性研究设计、分析方法和结果、统计 4 方面对可比性评估和报告进行了详细介绍，同时对提交可比性报告也做出了具体要求。
5. 3. 1 风险评估
对于风险评估，FDA 建议按照 ICH Q9 进行详细的风险评估，但 CGT 产品生产变更的风险评估可能更具挑战性，生产变更对这些复杂产品的影响往往难 以预测。例如，生产变更可能会意外改变产品纯度 ( 如增加工艺相关杂质、细胞杂质、聚集物或微粒) ， 降低产品稳定性或改变产品效力。
风险评估应考虑变更对每个生产步骤和过程参数的潜在影响、对成品的影响，以及产品稳定性与给药装置兼容性的潜在风险; 应考虑是否使用一种以上的分析方法来评估特定属性。风险评估的同时也应为可比性统计方法提供信息，高风险属性通常需要比低风险属性更严格的统计分析。如果要同时实施多项变更，应评估每项单独变更的风险以及这些变更对产品质量的潜在累积影响。
5. 3. 2 分析可比性研究设计
分析可比性研究设计是 FDA 指南的重中之重。FDA 详细阐述了对可比性研究设计的各项要求和考虑因素，这些建议对 CGT 产品的研发和管理极具指导和实用价值。可比性研究必须足够可靠，应仔细选 择相关的质量属性、分析方法、接受标准和统计方法， 以便就可比性得出明确结论。为充分评估生产变更 对产品质量的影响，可比性研究通常需要包括对产品 放行时未常规使用的属性进行测量。设计可比性研 究时应考虑选择用于研究的产品批次、由不同细胞原 料制成产品的特别注意事项、基因产品在体外细胞修 饰的载体的特殊考虑、效价评估、可比性接受标准等 因素。
①选择用于研究的产品批次
可比性研究一般应使用正常批量的生产批次，如果为进行可比性研究而生产正常批量批次产品不可行，需要使用小批量的批次，则应对 CPP、CQA( 包括效价) 和其他相关产品特性进行数据驱动的风险评估，以证明缩小生产工艺规模能够充分评估生产变更对产品质量的影响。
可将变更前的历史测试数据与变更后批次的最 新数据进行比较，但各批次产品的分析检测方法应相 同。如果分析方法发生了变化，则可能需要使用当前 的分析方法对变更前批次的保留样品进行重新分析， 应避免有偏差地选择历史数据。
②由不同细胞原料制成产品的特别注意事项
用于可比性研究的细胞产品批次，应使用通常用于制造产品的相同的细胞源材料，如果每批次产品来源于不同供体的细胞产品，其产品特性范围往往较为广泛。要对此类产品进行统计有效的可比性研究，可能需要使用相当大的批次数量。FDA 建议尽可能采用分割来源的研究设计，将不同细胞源材料分割成两个相等的部分来限制细胞变异性的影响，一部分置于变化前的生产条件下，将另一部分置于变化后的生产条件下。如不可能采用分割来源研究设计，可以接受为可比性研究设定较宽的接受标准，以减少研究的批次数量。
如果由于细胞来源有限或其他合理原因而不能使用相同的细胞，也可考虑使用小规模批次或用替代细胞，例如健康供体细胞; 同时需要解释为什么替代细胞是相关的，使用替代材料时工艺参数是否可能出现差异，是否可以使用替代材料有效地评估产品质量。
③基因产品在体外细胞修饰的载体的特殊考虑
FDA 指南明确指出，基因产品在体外细胞修饰的载体的生产必须符合 cGMP。载体生产过程的变更不仅要仔细评估载体质量和载体生产过程性能的风险，而且要仔细评估体内外基因修饰细胞质量和生产过程性能的风险。载体的分析可比性通常应使用载体放行测试( 包括测定载体生物活性的测定法) 以及相关的特性测定法进行评价。此外，载体生产的变化对体内外基因修饰细胞质量的影响应在分析可比性研究中使用足够数量的载体、原料药和/ 或产品批次进行评估。另外，应确保有足够的载体批次用于未来的可比性研究，因为实施载体生产变更的困难可能会导致临床研究的延迟或许可产品的短缺。以上两个建议对 CGT 产品具有实用和指导价值。
④效价评估
CGT 产品的生物活性对生产变化非常敏感。同时，由于产品的复杂性、多种活性成分的存在以及复杂的 PK / PD 特征等原因，CGT 产品可能具有多方面的作用机制，生物活性检测方法的开发具有挑战性， 通常要使用多种分析方法来评估效价。
如果生产变更导致大幅度提高效价，即使是有意为之，也可能引发安全性问题。这种情况下，如果无法证明该变更不会对安全性产生不利影响，变更后的产品将不被视为与变更前的产品具有可比性。
⑤可比性接受标准
在启动可比性研究之前，应针对通过风险评估确 定可能受变更影响的每项关键质量属性，以确定可比 性接受标准。可比性验收标准应基于了解属性对产 品安全性和有效性的潜在影响，而不是仅基于对变更 前产品历史数据的统计分析。如果使用对历史数据 的统计分析来定义可比性接受标准，应说明基于统计 的接受标准如何确保变更后产品的安全性和有效性。
5. 3. 3 分析方法和结果
分析方法是分析可比性研究非常重要的组成部分。可比性测试结果的解释取决于所用分析方法的适用性。在可比性研究中使用不精确、不敏感或不一致的方法会无法确认可比性研究的结论。可比性研究中使用的放行测试方法需要合格或验证。FDA 对分析方法的精确度和一致性对如何提交分析可比性研究的结果均提出了具体的要求。
5. 3. 4 统计
在设计可比性研究时，应使用适当的统计方法来 确定变更前和变更后的产品是否具有可比性，在执行 可比性研究之前，应在可比性协议中确定统计方法。当样本数量有限、质量属性变化很大或数据不呈正态 分布时，选择统计方法来证明变更前后产品的可比性 可能具有挑战性。
FDA 指南建议在确定研究设计和统计方法之前咨询统计学家。为避免在可比性研究的设计和分析中出现错误，应该仔细考虑基本的统计概念。FDA 指南对统计上所需要考虑的要点也进行了阐述。
药学研究中用到统计分析的指南非常少，FDA 指南中对统计在可比性研究中的应用提出了细化要求。
5. 4 TEMP 特别注意事项
TEMP 通常含有可存活的细胞和支架，细胞可播种在支架表面或嵌入支架内。TEMP 是一种相对较新的组合产品，涉及器械和细胞，这方面的产品经验较少，在做 TEMP 时，申请人尽量在早期阶段和 FDA 沟通交流，从而获得 FDA 对产品的早期支持和/ 或建议。
通常 TEMP 生产变更会带来更多挑战，因为变更可能会对细胞、支架和/ 或细胞-支架组合产品产生影响，而这些影响是目前测量技术可能无法预测或检测 到的。对 TEMP 生产变更进行的风险评估，应考虑支架特性，包括但不限于支架来源( 如天然或合成) 、密度、形状、机械和理化特性、与细胞因子和生长因子的 相互作用以及诱导细胞信号通路的能力( 如通过机械传导) 。同样，应考虑相关的细胞特性，包括但不限于细胞形态、密度、聚集、生长、存活率以及拟议特 定适应证的相关生物学功能。在细胞和支架结合前 引入的生产变化以及在细胞和支架结合后引入的生 产变化( 如培养条件、包装、储存或运输的变化) 都可能对整体生物活性和/ 或性能产生重大影响。因此， 可比性研究通常应包括对最终产品质量影响的评估， 即使在将这两种成分结合之前，仅对支架或细胞进行 了制造上的改变。
5. 5 与 FDA 的沟通
FDA 建议，计划重大的生产变更，特别是在研发或产品生命周期的后期时产生的变更，应多与 FDA 沟通和交流。例如，①临床试验期间进行的可比性试验，通过分析方法，非临床试验和/ 或 PK/ PD 仍无法证实变更前产品积累的安全性和有效性数据来支持变更后的
上市申报时，申报方应该与 FDA 沟通，讨论是否进行额外的临床试验来支持变更后产品的安全性和有效性。②临床试验期间，有些变更可能从根本上改变了产品特性，形成新产品，这时需要和 FDA 进行沟通，讨论是否需要以新产品的方式来申报新的 IND。
6 FDA 指南的借鉴之处
FDA 指南是第1 个针对CGT 产品生产变更和可比性研究的指南，尽管是一个草案，但仍然具有很大的实用价值，不仅对CGT 产品研发者和生产企业具有指导作用，对监管部门也有积极的借鉴意义。FDA 指南的独特之处包括: ①该指南专门针对CGT 产品的生产变更和可比性研究; ②考虑到CGT产品性质的特殊性、结构的复杂性、生产工艺的新颖性以及分析方法的多样性，该指南提出了全面且详细的建议和要求; ③该指南是少有的既能针对上市产品、又能针对临床产品的生产变更和可比性研究的指南; ④该指南追求生产变更管理细致化、建议和要求规范化。
7 FDA 指南的借鉴之处
FDA 指南是第 1 个针对 CGT 产品生产变更和可比性研究的指南，尽管是一个草案，但仍然具有很大的实用价值，不仅对 CGT 产品研发者和生产企业具有指导作用，对监管部门也有积极的借鉴意义。
FDA 指南的独特之处包括: ①该指南专门针对CGT 产品的生产变更和可比性研究; ②考虑到 CGT 产品性质的特殊性、结构的复杂性、生产工艺的新颖性以及分析方法的多样性，该指南提出了全面且详细的建议和要求; ③该指南是少有的既能针对上市产品、又能针对临床产品的生产变更和可比性研究的指南; ④该指南追求生产变更管理细致化、建议和要求规范化。
8 小结
CGT 产品发展历史并不悠久，上市产品目前也不很多，在研发、生产工艺、分析方法、产品上市后的 管理等各方面均存在许多技术挑战，特别是 CGT 产品的生产变更和可比性研究上困难和挑战更为艰巨。未来几年，可能随着更多 CGT 产品进入临床试验和产品上市，生产技术将不断进步，生产工艺也将不断 改良，加之 FDA 指南的出台和完善，各国监管机构正在逐渐借鉴，从而促使全球 CGT 产品的进一步发展， 达到产品生产工艺自动化和标准化，生产工艺变更管 理的细致化和实用化。
参考文献
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